1. ELÄINLÄÄKEVALMISTEEN NIMI
STELFONTA 1 mg/ml injektioneste, liuos koiralle
2. LAADULLINEN JA MÄÄRÄLLINEN KOOSTUMUS
Yksi ml sisältää:
Vaikuttava aine:
Tigilanolitiglaatti 1 mg
Apuaineet:
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3. LÄÄKEMUOTO
Injektioneste, liuos.
Kirkas väritön liuos.
4. KLIINISET TIEDOT
4.1 Kohde-eläinlaji(t)
Koira
4.2 Käyttöaiheet kohde-eläinlajeittain
Seuraavantyyppisten koiran metastasoimattomien (WHO:n levinneisyysmääritys)
syöttösolukasvainten hoitoon tapauksissa, joissa kasvainta ei voida poistaa kirurgisesti:
- ihon syöttösolukasvaimet (missä tahansa kohdassa koirassa) ja
- ihonalaiset syöttösolukasvaimet, jotka sijaitsevat kyynär- tai kinnernivelen kohdalla tai niistä
distaalisesti.
Kasvaimen tilavuus saa olla enintään 8 cm3
, ja siihen on päästävä käsiksi kasvaimensisäistä injektiota
varten.
4.3 Vasta-aiheet
Jotta valmisteen vuotaminen kasvaimen pinnalta injektion antamisen jälkeen olisi mahdollisimman
vähäistä, sitä ei pidä käyttää syöttösolukasvaimeen, jonka pinta ei ole eheä.
Valmistetta ei tule antaa suoraan kirurgiseen marginaaliin kasvaimen kirurgisen poistamisen jälkeen.
4.4 Erityisvaroitukset kohde-eläinlajeittain
STELFONTAn vaikutus syöttösolukasvaimiin rajoittuu injektiokohtaan, koska se ei vaikuta
systeemisesti. Siksi STELFONTAa ei pidä käyttää, jos kyseessä on metastasoitunut sairaus. Hoito ei
ehkäise uusien syöttösolukasvainten kehittymistä.
Hoito muuttaa kudosrakennetta. Siksi on epätodennäköistä, että hoidon jälkeen saataisiin täsmällinen
histologinen kasvaimen gradeeraus.
Classified as public by the European Medicines Agency
4.5 Käyttöön liittyvät erityiset varotoimet
Eläimiä koskevat erityiset varotoimet:
Valmistetta täytyy antaa ainoastaan kasvaimensisäisesti, sillä muihin injektioreitteihin liittyy
haittavaikutuksia. Vahinkoinjektiota laskimoon täytyy välttää aina, sillä siitä odotetaan aiheutuvan
vakavia systeemisiä vaikutuksia. Kun tigilanolitiglaattia injektoitiin ihonalaisiin kudoksiin, koirilla
ilmeni levottomuutta ja ääntelyä sekä vakavia paikallisia reaktioita injektiokohdissa, vaikka pitoisuus
oli alhainen tai annos oli pieni. Injektio kasvaimeen liittymättömään kudokseen voi aiheuttaa
ohimenevää paikallista vastetta, josta seuraa paikallinen tulehdus, turvotusta, punoitusta ja kipua.
Haavanmuodostusta on havaittu tigilanolitiglaatin ihonalaisen injektion jälkeen.
Hoidosta aiheutuu merkittävä paikallinen tulehdusreaktio, joka kestää yleensä noin seitsemän
vuorokautta. Lisätietoja haavoista on kohdissa 4.6 ja 5.1. Lisäkivunlievityksen tarvetta on harkittava
eläinlääkärin kliinisen arvioinnin mukaan. Mahdollisten haavasidosten täytyy olla väljiä paikallisen
turvotuksen varalta.
Mukokutaanisilla alueilla (silmäluomissa, ulkosynnyttimissä, esinahan aukossa, peräaukossa tai
suussa) ja kehon ulokkeissa (kuten tassuissa ja hännässä) sijaitsevien kasvainten hoitaminen voi
heikentää toiminnallisuutta, ja kehon ulokkeissa se voi johtaa verenkierron paikalliseen
heikkenemiseen johtuen paikallisesta tulehdusreaktiosta hoitokohdassa, ja johtaa kudoksen
menettämiseen sekä mahdolliseen amputaatiotarpeeseen.
Valmiste on ärsyttävä. Siksi valmisteen käyttöä herkkien kudosten ja erityisesti silmien läheisyydessä
on vältettävä.
Jotta voitaisiin ehkäistä paikallisia ja systeemisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät syöttösolujen
degranulaatioon ja histamiinin vapautumiseen, kaikille koirille on annettava ennen hoitoa ja sen
jälkeen samanaikaista tukihoitoa, joka sisältää kortikosteroideja sekä H1 ja H2-reseptorin salpaajia
(ks. kohta 4.9).
Omistajia on neuvottava tarkkailemaan merkkejä mahdollisista syöttösolujen degranulaatioreaktioista.
Tällaisia ovat esimerkiksi oksentelu, anoreksia, vaikea kipu, letargia, ruokahaluttomuus ja laajaalainen turvotus. Jos degranulaatiosta on havaittavissa merkkejä, hoitavaan eläinlääkäriin on otettava
välittömästi yhteyttä, jotta asianmukainen hoito voitaisiin aloittaa heti.
Hoidon jälkeen on aina pidettävä juomavettä saatavilla.
Valmisteen turvallisuutta ei ole vahvistettu alle 12 kuukauden ikäisillä koirilla.
Jos kasvain sijaitsee täysin ihonalaisessa kudoksessa eikä ulotu lainkaan verinahkaan, voi olla vaikeaa
muodostaa aukko nekroottisen kudoksen poistamiseksi. Tällöin voi olla tarpeen tehdä viilto
nekroottisen kudoksen poistamista varten.
Kasvaimen jäämien nieleminen tulee estää.
Valmistetta saavat antaa ainoastaan eläinlääkärit.
Erityiset varotoimenpiteet, joita eläinlääkevalmistetta antavan henkilön on noudatettava:
Erityiset varotoimenpiteet, joita ammattikäyttäjän (eläinlääkärin) on noudatettava:
Eläinlääkärin on tiedotettava lemmikin omistajalle varotoimista, joita kotona on noudatettava.
Henkilöiden, jotka ovat yliherkkiä tigilanolitiglaatille tai propyleeniglykolille, tulee välttää kosketusta
eläinlääkevalmisteen kanssa. Valmiste on ärsyttävä ja mahdollisesti ihoa herkistävä.
Classified as public by the European Medicines Agency
Itselle annettu vahinkoinjektio voi aiheuttaa vakavia paikallisia tulehdusreaktioita, kuten kipua,
turvotusta, punoitusta sekä mahdollisesti haavanmuodostusta tai nekroosia, jonka paraneminen saattaa
kestää useita kuukausia. Valmisteen antamisessa on noudatettava varovaisuutta, jotta vahinkoinjektiot
voitaisiin välttää. Koira on pidettävä riittävän hyvin paikoillaan valmisteen antamisen aikana, tarpeen
mukaan käyttäen sedaatiota. Käytä valmisteen antamiseen ruiskua, jossa on Luer-lukitus. Jos injisoit
vahingossa valmistetta itseesi, käänny välittömästi lääkärin puoleen ja näytä hänelle pakkausseloste.
Ihon tai silmien vahinkoaltistumista ja valmisteen nielemistä vahingossa on vältettävä. Valmistetta voi
vuotaa injektiokohdasta heti injektion jälkeen. Eläinlääkevalmistetta käsiteltäessä ja/tai injektiokohtaa
kosketettaessa on käytettävä henkilökohtaisia suojavarusteita, kuten kertakäyttöisiä läpäisemättömiä
suojakäsineitä ja suojalaseja. Jos iho tai silmät altistuvat valmisteelle, pese altistunut iho tai silmä
toistuvasti vedellä. Jos paikallisia punoitus- ja turvotusoireita ilmenee tai jos vahingossa nielet
valmistetta, käänny välittömästi lääkärin puoleen ja näytä hänelle pakkausseloste.
Eläinlääkevalmisteen turvallisuutta tiineyden ja imetyksen aikana ei ole selvitetty. Raskaana olevien ja
imettävien naisten täytyy välttää huolellisesti injektoimasta vahingossa itseään ja koskemasta
injektiokohtaa, vuotavaa valmistetta ja kasvainjätettä.
Erityiset varotoimenpiteet, joita eläimen omistajan on noudatettava:
Haavassa oleva kuollut kudos voi sisältää pieniä määriä tigilanolitiglaatin jäänteitä. Haava on
pidettävä peitettynä, jos haavakudos vuotaa paljon, kuten ensimmäisinä viikkoina valmisteen
antamisen jälkeen voi tapahtua. Jos haavan peittäminen on vasta-aiheista paranemisen kannalta, koira
täytyy pitää poissa lasten ulottuvilta. Haavassa olevaa kuollutta kudosta saa käsitellä vain käyttämällä
suojavarusteita (kertakäyttöisiä suojakäsineitä).
Jos kosketat vahingossa haavassa olevaa kuollutta kudosta, kosketuskohta on pestävä huolellisesti.
Kontaminoituneet alueet ja koiran peti on puhdistettava/pestävä huolellisesti.
Eläinlääkevalmisteen turvallisuutta tiineyden ja imetyksen aikana ei ole selvitetty. Raskaana olevien ja
imettävien naisten on vältettävä huolellisesti koskemasta injektiokohtaa, vuotavaa valmistetta ja
kasvainjätettä.
4.6 Haittavaikutukset (yleisyys ja vakavuus)
Syöttösolukasvainten käsittely voi aiheuttaa kasvainsolujen degranulaatiota. Degranulaatio voi
aiheuttaa turvotusta ja punoitusta kasvaimen kohdalla ja sen ympäristössä sekä systeemisiä kliinisiä
oireita, kuten mahahaavoja ja verenvuotoa, sekä mahdollisesti hengenvaarallisia komplikaatioita,
kuten hypovoleemisen sokin ja/tai systeemisen tulehduksen. Jotta voitaisiin ehkäistä paikallisia ja
systeemisiä haittavaikutuksia, jotka liittyvät syöttösolujen degranulaatioon ja histamiinin
vapautumiseen, kaikille koirille on annettava ennen hoitoa ja sen jälkeen samanaikaista tukihoitoa,
joka sisältää kortikosteroideja sekä H1- ja H2-reseptorin salpaajia.
Haavojen muodostuminen on toivottava reaktio hoidosta, ja sitä voi odottaa tämän
eläinlääkevalmisteen käytön jälkeen kaikissa tapauksissa. Kenttätutkimuksessa haavan pinta-ala oli
suurin seitsemän päivää hoidon jälkeen useimmilla potilailla; pienellä määrällä potilaita haavan koko
kasvoi enintään 14 päivän ajan hoidon jälkeen. Useimmissa haavoissa epiteeli oli täysin muodostunut
28–42 vuorokauden kuluessa hoidosta (yksittäisissä tapauksissa haava parani 84 vuorokauden
kuluessa). Useimmissa tapauksissa haavan ala kasvaa, kun kasvaimen koko kasvaa. Tämä ei
kuitenkaan ennusta luotettavasti haavan kokoa tai vakavuutta eikä paranemisen kestoa. Tällaiset
haavat paranevat granuloitumalla minimaalisin hoitotoimin. Haavanhoitotoimet voivat olla tarpeen
hoidosta vastaavan eläinlääkärin harkinnan mukaan. Haavan koko vaikuttaa haavan
paranemisnopeuteen.
Yleisesti ilmoitetut paikalliset haittavaikutukset, kuten kipu, injektiokohdan
mustelmat/punoitus/turvotus, hoidetun raajan ontuminen ja haavanmuodostus, liittyvät paikalliseen
Classified as public by the European Medicines Agency
patologiaan. Haavat voivat kehittyä niin, että niistä tulee kasvaimen alkuperäistä kokoa huomattavasti
suurempia.
Hyvin yleinen
Lievä tai kohtalainen:
Kipu injektion yhteydessä.
Haavanmuodostus injektiokohdassa, mihin liittyy kipu ja ontuminen.
Oksentelu ja takykardia.
Yleinen
Vaikea:
Ontuminen, kipu, haavanmuodostus injektiokohdassa ja arven kuroutuminen.
Letargia.
Lievä tai kohtalainen:
Paikallisen imusolmukkeen suurentuminen, haavan infektio, mustelmat, punoitus ja turvotus.
Ripuli, anoreksia, laihtuminen, tiheä hengitys, letargia, kuume, virtsarakkotulehdus, ruokahalun
heikkeneminen, uusi neoplastinen kyhmy, persoonallisuuden/käyttäytymisen muutokset, kutina,
vapina ja ihohaavaumat.
Anemia, neutrofilia, lisääntynyt sauvatumaisten neutrofiilien määrä, hypoalbuminemia, leukosytoosi,
monosytoosi ja kreatiinikinaasin kohonneet pitoisuudet.
Melko harvinainen
Vaikea:
Infektio/selluliitti, haavakate.
Anoreksia, ruokahalun heikkeneminen, uneliaisuus, takykardia, neuropatia ja kutina.
Leukosytoosi, lisääntynyt sauvatumaisten neutrofiilien määrä, trombosytopenia ja kohonnut ALAT.
Kouristuskohtaukset, verenkiertohäiriöt ja olennaisen kudoksen menettäminen.
Lievä tai kohtalainen:
Haavan ympärille muodostuva ohimenevä kyhmy.
Kuivuminen, verenvuoto, sappitukos, polydipsia, polyuria, regurgitointi, mustat veriulosteet,
ilmavaivat, virtsanpidätyskyvyttömyys, epäasianmukainen ulostaminen, täpläinen ja näppyläinen
ihottuma, nirhamat, ihotulehdus, nuoleminen, levottomuus.
Proteinuria, trombosytoosi, ALAT:n ja AFOS:n kohoaminen, bilirubiinin nousu, BUN-arvon nousu,
GGT-arvon nousu, triglyseridien nousu ja hyperkalemia.
Haittavaikutusten esiintyvyys määritellään seuraavasti:
- hyvin yleinen (useampi kuin 1 / 10 hoidetusta eläimestä saa haittavaikutuksen)
- yleinen (useampi kuin 1 mutta alle 10 / 100 hoidetusta eläimestä)
- melko harvinainen (useampi kuin 1 mutta alle 10 / 1 000 hoidettua eläintä)
- harvinainen (useampi kuin 1 mutta alle 10 / 10 000 hoidettua eläintä)
- hyvin harvinainen (alle 1 / 10 000 hoidettua eläintä, mukaan lukien yksittäiset ilmoitukset).
4.7 Käyttö tiineyden, imetyksen tai muninnan aikana
Eläinlääkevalmisteen turvallisuutta tiineyden aikana koirilla tai imetyksen aikana jalostukseen
tarkoitetuilla koirilla ei ole selvitetty. Eläinlääkevalmisteen käyttöä ei suositella tällaisilla eläimillä.
4.8 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Ei tunneta.
Eläinlääkevalmisteen yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty, mutta kenttätutkimuksissa ei havaittu
yhteisvaikutuksia, kun valmistetta annettiin yhdessä kortikosteroidien (prednisoni/prednisoloni) ja H1-
Classified as public by the European Medicines Agency
ja H2-reseptoreiden estäjien kanssa (esim. difenhydramiini / kloorifeniramiini ja famotidiini) tai
huumaavien kipulääkkeiden (esim. tramadolihydrokloridi) kanssa.
Käyttöä yhdessä steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kanssa ei ole tutkittu
pääasiallisessa kliinisessä tutkimuksessa, sillä niiden samanaikaista käyttöä kortikosteroidien kanssa ei
suositella.
4.9 Annostus ja antotapa
Kasvaimensisäiseen käyttöön.
STELFONTA toimitetaan kertakäyttöisessä injektiopullossa kasvaimensisäiseen injektioon.
Käsiteltävän syöttösolukasvaimen pinnan täytyy olla eheä, jotta valmisteen vuotaminen kasvaimen
pinnalta kasvaimensisäisen injektion jälkeen voitaisiin minimoida.
Ennen eläinlääkevalmisteen antamista on tärkeää aloittaa samanaikainen hoito (kortikosteroidit, H1- ja
H2-reseptorien estäjät), jotta syöttösolujen degranulaation riski voidaan estää. Ks. kohta
”Samanaikainen hoito” jäljempänä.
Eläinlääkevalmiste annetaan kerta-annoksena 0,5 ml kasvaimen tilavuuden kuutiosenttiä (cm3)
kohden. Koko määritetään annostelupäivänä (samanaikaisten hoitojen aloittamisen jälkeen) seuraavilla
kaavoilla:
Kasvaimen koon laskenta:
Kasvaimen tilavuus (cm3) = ½ (pituus (cm) x leveys (cm) x korkeus (cm))
Annoksen laskenta:
Injektoitava STELFONTAn annostilavuus (ml) = kasvaimen tilavuus (cm3) x 0,5
Eläinlääkevalmisteen enimmäisannos on 0,15 ml/painokiloa kohden (mikä vastaa 0,15 mg
tigilanolitiglaattia painokiloa kohden). Koiran enimmäisannos on 4 ml riippumatta kasvainten
määrästä, kasvaimen tilavuudesta tai koiran painosta.
Eläinlääkevalmisteen vähimmäisannos on 0,1 ml huolimatta kasvaimen tilavuudesta tai koiran
painosta.
Ennen hoitoa on tehtävä asianmukaiset hygieniatoimet (kuten karvojen leikkaaminen hoidettavalta
alueelta).
Kun eläinlääkevalmisteen oikea annos on määritetty, ota vaadittava tilavuus steriiliin ruiskuun, jossa
on Luer-lukitus, 23–27 G:n neulalla.
Kasvaimen manipulaatiota on vältettävä, jotta degranulaatio voidaan välttää. Valmiste injektoidaan
työntämällä neula kasvaimeen yhden injektiokohdan läpi. Paina mäntää tasaisesti ja injisoi
eläinlääkevalmiste kasvaimen eri kohtiin siirtämällä neulaa edestakaisin viuhkamaisesti.
Eläinlääkevalmistetta saa injektoida ainoastaan kasvainmassaan (sitä ei saa injektoida marginaaleihin
tai kasvaimen äärirajojen ulkopuolelle).
Kun eläinlääkevalmisteen koko annos on annettu, odota 5 sekunnin ajan että valmiste leviää
kudokseen, ennen kuin poistat neulan kasvaimesta.
Hoidettu kohta on pidettävä peitettynä ensimmäisen päivän ajan hoidon jälkeen, jotta suora kosketus
valmistejäämiin tai haavasta vuotavaan valmisteeseen sekä niiden nuoleminen estettäisiin. Käytä
suojakäsineitä, kun käsittelet sidosta, välttääksesi kosketusta valmisteeseen. Jos haavakudos vuotaa
Classified as public by the European Medicines Agency
paljon, kuten ensimmäisinä viikkoina valmisteen antamisen jälkeen voi tapahtua, haava on pidettävä
peitettynä.
Jos kasvainkudosta on jäljellä neljän viikon kuluttua ensimmäisen hoidon jälkeen ja jäljellä olevan
massan pinta on eheä, voidaan antaa toinen annos. Jäännöskasvaimen koko on mitattava ja uusi annos
on laskettava ennen kuin toinen annos annetaan.
Samanaikainen hoito
Seuraavat lääkkeet on annettava jokaisen STELFONTA-hoidon yhteydessä, jotta syöttösolujen
mahdollinen degranulaatio voitaisiin ehkäistä:
Kortikosteroidit (suun kautta otettava prednisoni tai prednisoloni): aloita hoito kaksi vuorokautta
ennen STELFONTA-hoitoa kokonaisannoksella 1 mg/kg annettuna 0,5 mg/kg suun kautta kahdesti
vuorokaudessa, ja jatka saman päivittäisannoksen antamista vielä neljän vuorokauden ajan
toimenpiteen jälkeen (eli yhteensä seitsemän vuorokautta). Vähennä annettava kortikosteroidi sen
jälkeen kerta-annokseksi 0,5 mg/kg suun kautta kerran vuorokaudessa, ja jatka hoitoa vielä kolme
vuorokautta.
H1- ja H2-reseptoreiden salpaajat: aloita hoito samana päivänä kuin STELFONTA-hoito ja jatka
hoitoa kahdeksan vuorokauden ajan (ks. kohta 5.1).
4.10 Yliannostus (oireet, hätätoimenpiteet, vastalääkkeet) (tarvittaessa)
Laboratoriokokeessa, jossa tutkittiin turvallisuutta nuorilla terveillä beaglekoirilla, havaittiin
yliannostuksen oireita, kuten oksentelua, kun niille annettiin 0,05 mg tigilanolitiglaattia painokiloa
kohden 15 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Lisää oireita, kuten hoipertelua, tiheää hengitystä ja
kyljellään makaamista, ilmeni, kun koirille annettiin 0,10–0,15 mg tigilanolitiglaattia painokiloa
kohden 15 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona. Nämä oireet olivat vakavia, mutta itsestään
rajoittuvia. Apatiaa, mustuaisten laajenemista, kouristuskohtauksia ja lopulta kuolemaa havaittiin, kun
koirille annettiin 0,225 mg painokiloa kohden 15 minuutin laskimonsisäisenä infuusiona.
STELFONTAn yliannokselle ei ole tunnettua vastalääkettä. Jos haittavaikutuksia ilmenee
yliannostuksen yhteydessä tai sen jälkeen, annetaan tukihoitoa hoitavan eläinlääkärin harkinnan
mukaan.
4.11 Varoaika
Ei oleellinen.
5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antineoplastinen aine – proteiinikinaasi C:n aktivaattori,
tigilanolitiglaatti
ATCvet-koodi: QL01XX91
5.1 Farmakodynamiikka
Tigilanolitiglaatin farmakodynaamisia vaikutuksia on tutkittu useissa in vitro- ja in vivo -
hiirimallitutkimuksissa. Farmakodynaamisia tutkimuksia ei ole tehty koirilla eikä
syöttösolukasvainsoluilla. Nämä ei-kliiniset farmakologiset tutkimukset osoittivat, että
tigilanolitiglaatti aktivoi proteiinikinaasi C:n signaalikaskadin. Lisäksi nekroosia tapahtuu soluissa,
jotka ovat suorassa kosketuksessa tigilanolitiglaatin kanssa.
Yhden kasvaimensisäisen tigilanolitiglaatti-injektion osoitettiin aiheuttavan nopean ja paikallisen
tulehdusreaktion proteiinikinaasi C:n aktivoitumisen johdosta, kasvaimen verisuonten vaurioitumista
Classified as public by the European Medicines Agency
ja kasvainsolujen kuoleman. Nämä prosessit johtavat verenvuotoiseen nekroosiin ja kasvainmassan
tuhoutumiseen.
Tigilanolitiglaattihoito aiheutti koirilla akuutin tulehdusreaktion, johon kuului turvotus ja punoitus,
jotka ulottuivat kasvaimen marginaaleihin ja lähiympäristöön. Tällaiset akuutit tulehdusreaktiot
häviävät yleensä 48–96 tunnissa. Kasvaimen nekroottinen tuhoutuminen tapahtuu 4–7 vuorokauden
kuluttua hoidosta, mutta joskus siinä kestää pidempään. Koirilla tämä ilmenee kasvaimen
mustumisena, kutistumisena ja pehmenemisenä, sekä paksun eritteen vuotamisena. Erite koostuu
kasvaimen jäänteistä ja kuivuneesta verestä. Nekroottinen kasvainmassa alkaa irrota iskeemisestä
pinnasta, joka muodostaa taskua tai kraatteria muistuttavan haavan. Sen jälkeen terve
granulaatiokudos täyttää nopeasti vastasyntyneen haavan pohjan. Haava umpeutuu kokonaan
tavallisesti 4–6 viikossa.
Eläinlääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin kliinisessä monikeskustutkimuksessa, johon
osallistui 123 asiakkaan omistamaa koiraa, joiden yksittäisen syöttösolukasvaimen koko oli enintään
10 cm3 ensimmäisen hoidon aikana.
Tutkimukseen otettiin vähintään yhden vuoden ikäisiä koiria, joilla oli diagnosoitu ihoalainen
syöttösolukasvain kyynärpään tai kinnernivelen kohdalla tai distaalisesti siihen nähden tai ihon
syöttösolukasvain, joka oli vaiheessa Ia tai IIIa WHO:n luokituksen mukaan ja joka ei ollut levinnyt
paikalliseen imusolmukkeeseen, ja joilla ei ollut systeemisen sairauden oireita. Tutkimukseen
osallistuneilla koirilla oli mitattavissa oleva kasvain, jonka tilavuus oli alle 10 cm3 , joka ei ollut rikki
tai hiertynyt ja joka ei ollut uusiutunut kasvain leikkauksen, sädehoidon tai systeemisen hoidon
jälkeen.
Koirille annettiin seuraavaa samanaikaista lääkitystä. Prednisoni tai prednisoloni aloitettiin kaksi
päivää ennen tutkimushoitoa annoksella 0,5 mg/kg suun kautta kahdesti päivässä seitsemän päivän
ajan (kaksi päivää ennen hoitoa, hoitopäivänä ja neljä päivää hoidon jälkeen). Sen jälkeen annettiin 0,5
mg/kg kerran päivässä vielä kolmen päivän ajan. Famotidiini (0,5 mg/kg suun kautta kahdesti
päivässä) ja difenhydramiini (2 mg/kg suun kautta kahdesti päivässä) aloitettiin tutkimushoidon
antopäivänä ja niiden antamista jatkettiin seitsemän päivän ajan. Eläinlääkevalmistetta annettiin kerran
hoitopäivänä ja toisen kerran neljä viikkoa myöhemmin, jos jäännöskasvainta havaittiin. Kasvainvaste
mitattiin RECIST-asteikolla: täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), vakaa tautitila (SD) tai
etenevä tauti (PD).
Neljä viikkoa ensimmäisen hoidon jälkeen 60/80 koiralla (75 %) saatiin täydellinen vaste (CR). Neljä
viikkoa tätä myöhemmin täydellinen vaste todettiin 8/18 jäljellä olevista koirista (44,4 %), jotka
hoidettiin kaksi kertaa. Yhteensä 68/78 koiralla (87,2 %) saatiin täydellinen vaste eläinlääkevalmisteen
yhden tai kahden annoksen jälkeen. Koirista, joilla saatiin täydellinen vaste ja jotka olivat saatavilla
seurantaa varten 8 ja 12 viikkoa viimeisen injektion jälkeen, 59/59 koiraa (100 %) 8 viikon jälkeen ja
55/57 koiraa (96 %) 12 viikon jälkeen olivat taudittomia paikassa, jossa hoidettu kasvain oli.
Valmisteen tehoa kasvaimeen, joiden pahanlaatuisuusaste on korkea (sytologisen gradeerauksen eli
pahanlaatuisuusluokittelun mukaan), arvioitiin vain muutamassa tapauksessa. STELFONTAa annettiin
koirille, joiden kolmestatoista kasvaimesta kymmenen oli luokiteltu korkean pahanlaatuisuusasteen
kasvaimiksi tai niitä epäiltiin korkean pahanlaatuisuusasteen kasvaimiksi. Näistä viidellä saatiin
täydellinen vaste 1 tai 2 hoitokerran jälkeen ja neljällä ei ollut kasvainta vielä 84 päivää viimeisen
hoitokerran jälkeen. Niistä viidestä tapauksesta, joissa saatiin täydellinen vaste, kolme vahvistettiin
korkean pahanlaatuisuusasteen kasvaimiksi ja kahta epäiltiin korkean pahanlaatuisuusasteen
kasvaimiksi.
Tässä kliinisessä monikeskustutkimuksessa 98 prosentilla eläinlääkevalmisteella hoidetuista koirista
muodostui haava hoidetun kasvaimen kohdalle (tavoiteltu hoitovaste). 56,5 prosenttia näistä haavoista
Classified as public by the European Medicines Agency
oli parantunut täysin päivänä 28 hoidon jälkeen. 42 päivää hoidon jälkeen 76,5 prosenttia haavoista oli
parantunut täysin. 84 päivää hoidon jälkeen 96,5 prosenttia haavoista oli parantunut täysin.
5.2 Farmakokinetiikka
Tigilanolitiglaattia koskevia farmakokineettisiä parametreja arvioitiin tutkimuksessa, jossa seurattiin
systeemisiä plasmapitoisuuksia suositellun hoitoannoksen kasvaimensisäisen injektion jälkeen
kymmenellä koiralla, joista viidellä oli ihon syöttösolukasvain ja viidellä ihonalainen
syöttösolukasvain. Käytetty annos oli 0,5 mg kasvaimen tilavuuden kuutiosenttiä (cm3) kohden (= 0,5
ml/cm3). Kasvainten tilavuudet olivat välillä 0,1–6,8 cm3
, joten annokset olivat välillä 0,002–0,145 mg
painokiloa kohden (keskiarvo 0,071 mg painokiloa kohden).
Koska annosnopeudet vaihtelivat ja näytteenoton ajankohdissa oli rajoituksia, Cmax- ja AUC-arvoja ei
voitu määrittää luotettavasti, mutta mittausten mukaan Cmax oli keskimäärin 5,86 ng/ml (vaihteluväli:
0,36–11,1 ng/ml) ja AUClast keskimäärin 14,59 h*ng/ml (vaihteluväli: 1,62–28,92 h*ng/ml).
Yksilöiden välistä vaihtelua on havaittu määritettäessä puoliintumisaikaa kasvaimensisäisen injektion
jälkeen: 1,24–10,8 tuntia. Tigilanolitiglaatin kinetiikkaan saattaa liittyä ns. flip-flop-ilmiö
(pitkäkestoinen vapautumisnopeus), koska merkittävästi lyhyempi puoliintumisaika (0,54 tuntia)
määritettiin 12 koiralla 0,075 mg/kg:n laskimonsisäisen infuusion jälkeen.
Metaboliittien seulonta in vitro koiran maksan mikrosomeissa osoitti, että tigilanolitiglaatin
puoliintumisaika maksasoluissa oli 21,8 minuuttia ja aineenvaihduntatuotteita oli yhteensä
kolmetoista. Aineenvaihduntatuotteet olivat polaarisempia ja paremmin hapettuneita kuin emoyhdiste.
Tutkimusten mukaan joidenkin tämäntyyppisten funktionaaliryhmien substituutio vähensi biologista
aktiivisuutta in vitro (> 60 X alentunut aktiivisuus proteiinikinaasi C:ssä emoyhdisteeseen verrattuna).
Tigilanolitiglaatin tai sen aineenvaihduntatuotteiden eritysreittiä ei ole määritetty.
Eläinlääkevalmisteella hoidettujen koirien virtsa-, uloste- ja sylkinäytteiden analyysin mukaan
tigilanolitiglaattia ilmeni eristetyissä näytteissä pitoisuuksina 11–44 ng/g (ml). Mitään trendiä tai
johdonmukaisuutta ei havaittu.
6. FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1 Apuaineet
Propyleeniglykoli
Natriumasetaattitrihydraatti
Etikkahappo, väkevä
Injektionesteisiin käytettävä vesi
6.2 Tärkeimmät yhteensopimattomuudet
Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, eläinlääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden
eläinlääkevalmisteiden kanssa.
6.3 Kestoaika
Avaamattoman pakkauksen kestoaika: 48 kuukautta.
Sisäpakkauksen ensimmäisen avaamisen jälkeinen kestoaika: käytettävä heti.
6.4 Säilytystä koskevat erityiset varotoimet
Säilytä jääkaapissa (2 °C–8 °C).
Ei saa jäätyä.
Säilytä injektiopullo ulkopakkauksessa valolta suojassa.
Classified as public by the European Medicines Agency
6.5 Pakkaustyyppi ja sisäpakkauksen kuvaus
Väritön lasinen injektiopullo, jossa on päällystetty klooributyylikumitulppa, alumiinisinetti ja
polypropeeninuppi. Injektiopullon tilavuus on 2 ml.
Pakkauskoko:
Kartonkirasia sisältää yhden injektiopullon.
6.6 Erityiset varotoimet käyttämättömien lääkevalmisteiden tai niistä peräisin olevien
jätemateriaalien hävittämiselle
Käyttämättömät eläinlääkevalmisteet tai niistä peräisin olevat jätemateriaalit on hävitettävä
paikallisten määräysten mukaisesti.
7. MYYNTILUVAN HALTIJA
QBiotics Netherlands B.V.
Prinses Margrietplantsoen 33
2595 AM The Hague
Alankomaat
8. MYYNTILUPIEN NUMEROT
EU/2/19/248/001
9. ENSIMMÄISEN MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ
/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Ensimmäisen myyntiluvan myöntämispäivämäärä: 15 tammikuuta 2020
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
<{PP kuukausi VVVV}>
Tätä eläinlääkevalmistetta koskevaa yksityiskohtaista tietoa on saatavilla Euroopan lääkeviraston
verkkosivuilla osoitteessa (http://www.ema.europa.eu/).
MYYNTIÄ, TOIMITTAMISTA JA/TAI KÄYTTÖÄ KOSKEVA KIELTO
Ei oleellinen